從PIONEER研究評估阿伐替尼在ISM中的療效與安全性
惰性系統(tǒng)性肥大細胞增多癥（ISM）是系統(tǒng)性肥大細胞增多癥中最常見的亞型，是一種由肥大細胞積聚引起的克隆性疾病。ISM患者通常伴有終生的皮膚、胃腸道、神經(jīng)認知、肌肉骨骼以及全身性癥狀，生活質(zhì)量明顯下降。目前針對ISM的治療選擇十分有限，患者多依賴于支持治療藥物，但支持治療通常僅可實現(xiàn)緩解癥狀，且伴隨嚴重副作用。隨著研究者對SM分子病理學的深入理解，發(fā)現(xiàn)了KIT D816V突變在發(fā)病機制中的重要作用。在這一背景下，新型、強效、高選擇性KIT抑制劑阿伐替尼的臨床應用為ISM的治療變革帶來了突破口。近期，國外學者報道了阿伐替尼在ISM患者中開展的隨機雙盲II期試驗的結果，為阿伐替尼的臨床應用提供了堅實的初步循證。
PIONEER研究評估了阿伐替尼聯(lián)合最佳支持治療在ISM中的療效與安全性
PIONEER研究是一項II期、隨機、安慰劑對照、雙盲試驗，旨在評估阿伐替尼與安慰劑在ISM患者中的療效和安全性。入組標準包括年齡18歲及以上，此外，患者需要具有中度至重度癥狀（在14天的篩查期內(nèi)，平均總癥狀評分≥28），且盡管接受了至少兩種最佳支持治療（BSC）藥物，癥狀未能得到控制。
該研究囊括了3個部分，第1部分確定了阿伐替尼的推薦劑量。而在該研究的第2部分，入組的212例患者按2:1的比例隨機分配接受每日一次25mg阿伐替尼聯(lián)合BSC或安慰劑聯(lián)合BSC，共治療24周。完成24周阿伐替尼或安慰劑治療后，所有患者都有資格接受每日25mg阿伐替尼治療，最長可達5年，該研究內(nèi)容是PIONEER研究的第3部分，目前正在進行中。
研究主要終點是意向治療人群從基線到第24周總癥狀評分（TSS）的平均變化值（評分范圍從0~110）。關鍵次要終點包括血清類胰蛋白酶水平減少≥50%的患者比例；外周血中KIT D816V變異等位基因頻率減少≥50%的患者比例；TSS減少≥50%和≥30%的患者比例以及骨髓活檢出的肥大細胞負荷減少≥50%的患者比例。
圖1. PIONEER研究設計
阿伐替尼治療ISM顯著緩解患者癥狀，同時減少肥大細胞負荷
從基線到第24周，阿伐替尼治療組患者的平均TSS下降15.6分(95%CI，-18.6~12.6），而安慰劑組下降9.2分(95%CI，-13.1~-5.2）（P=0.003）。此次發(fā)表的文章公布了第3部分研究的初步數(shù)據(jù)，結果顯示完成額外24周治療的交叉組患者（n=26）在第48周的TSS平均變化為-21.4（95% CI，-28.0~-14.9）。
圖2.接受阿伐普替尼與安慰劑ISM患者的總癥狀評分變化
從基線到第24周，阿伐替尼組141名患者中有76名（54%）血清類胰蛋白酶水平下降≥50%，而安慰劑組71名患者中無一例達到該標準（P<0.001）。
圖3.接受阿伐替尼或安慰劑后血清類胰蛋白酶下降≥50%的患者比例
阿伐替尼組118名患者中有80名（68%）外周血中KIT D816V變異等位基因頻率下降≥50%，相比之下，安慰劑組63名患者中僅4名（6%；P<0.001）。
圖4.接受阿伐替尼或安慰劑后KIT D816V變異等位基因頻率下降≥50%的患者比例
在TSS下降比例方面，從基線到第24周，阿伐替尼組141名患者中有35名（25%）的TSS下降≥50%，而安慰劑組71名患者中僅7名（10%，P=0.005）。此外，阿伐替尼組141名患者中有64名（45%）的TSS下降≥30%，而安慰劑組71名患者中有21名（30%，P=0.009）。目前公布的第3部分研究結果顯示，完成額外24周治療的交叉組患者中，37%（15/41）和59%（24/41）在約4個月內(nèi)分別達到了TSS減少50%和30%，且TSS隨著時間的推移而持續(xù)變化。
圖5.接受阿伐替尼或安慰劑后KIT D816V變異等位基因頻率下降≥50%（C）和≥30%（D）的患者比例
在骨髓肥大細胞負荷方面，阿伐替尼組106名患者中有56名（53%）下降≥50%，而安慰劑組57名患者中僅有13名（23%，P<0.001）。在第24周時，與基線相比，阿伐替尼組的骨髓肥大細胞負荷的平均百分比變化為-11.3%，而安慰劑的變化為0.4%。
圖6.在第24周時，阿伐替尼或安慰劑治療后的骨髓肥大細胞負荷平均百分比變化
接受阿伐替尼治療的ISM患者生活質(zhì)量得到明顯改善
在第24周，阿伐替尼治療組中，最嚴重個體癥狀的平均變化為-2.2，而安慰劑組為-1.4。此外，接受阿伐替尼治療的患者中有24%減少或停止了BSC，而安慰劑組中這一比例為13%。
在生活質(zhì)量方面，阿伐替尼和安慰劑組的健康調(diào)查12條簡表（SF-12）中的軀體健康評分分別增加了20%和12%；SF-12中的精神健康評分分別增加了12%和6%；歐洲生活質(zhì)量視覺模擬量表（EQ-VAS）評分分別增加了19%和5%；肥大細胞增多癥生活質(zhì)量問卷（MC-QoL）評分分別下降了34%和18%。
阿伐替尼治療ISM安全性良好，極少數(shù)患者因不良事件停藥
在阿伐替尼組中，潮紅、水腫、堿性磷酸酶升高和失眠的發(fā)生率高于安慰劑組，這些不良事件大多數(shù)為1級或2級。阿伐替尼組和安慰劑組均有21%的患者報告了3級或更高的不良事件。阿伐替尼組中有2名患者（1%）報告了4級不良事件，而安慰劑組未報道。
在認知效應方面，阿伐替尼組中的4名（3%）患者與安慰劑組中的3名（4%）患者出現(xiàn)了健忘、記憶障礙、精神狀態(tài)改變、精神障礙和情緒變化等事件。其中安慰劑組報告了1例3級事件，而阿伐替尼組未報告3級事件。因不良事件導致治療中止的患者在阿伐替尼組中有3名（2%），安慰劑組中有1名（1%）。未報告任何死亡事件。
表1.阿伐替尼或安慰劑治療ISM的安全性
觀點評述
近年來，研究者逐漸認識到SM是一種由KIT基因突變驅(qū)動的克隆性疾病，該突變存在于約85-90%的成人患者中，這一發(fā)現(xiàn)推動了KIT靶向治療在該疾病中的開發(fā)和研究。PIONEER研究顯示阿伐替尼不僅能夠明顯緩解ISM患者的疾病癥狀，同時可抑制異常肥大細胞的增殖，進而改善了患者的生活質(zhì)量，這一積極結果無疑預示著ISM患者的管理模式將邁向新紀元，從對癥治療轉(zhuǎn)換為精準靶向治療。同時，基于該研究結果，阿伐替尼目前已經(jīng)成為第一個也是目前唯一一個被批準用于治療ISM的藥物。目前發(fā)表的PIONEER研究結果持續(xù)時間較短，尚不足以全面評估阿伐替尼的長期療效和安全性，但是相信隨著未來該研究5年長期隨訪結果的公布，阿伐替尼在ISM治療與管理中的重要地位將進一步鞏固并提升。
